Um circuito dos neurônios de neurotensina do septo lateral ao núcleo tuberal controla a alimentação hedônica

Psiquiatria Molecular volume 27, páginas 4843–4860 (2022)Cite este artigo

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O comportamento alimentar é regulado tanto pelas necessidades homeostáticas do corpo quanto pelos valores hedônicos dos alimentos. O fácil acesso a alimentos saborosos e densos em energia e a consequente epidemia de obesidade sublinham a necessidade urgente de uma melhor compreensão dos circuitos neurais que regulam a alimentação hedónica. Aqui, relatamos que os neurônios positivos para neurotensina no septo lateral (LSNts) desempenham um papel crucial na regulação da alimentação hedônica. O silenciamento de LSNts promove especificamente a alimentação com alimentos saborosos, enquanto a ativação de LSNts suprime a alimentação geral. Os neurônios LSNts se projetam para o núcleo tuberal (TU) via sinalização GABA para regular a alimentação hedônica, enquanto o sinal de neurotensina de LSNts → o núcleo supramamilar (SUM) é suficiente para suprimir a alimentação geral. A imagem in vivo do cálcio e a manipulação optogenética revelam duas populações de neurônios LSNts que são ativados e inibidos durante a alimentação, o que contribui para a busca e consumo de alimentos, respectivamente. A ativação crônica de LSNts ou LSNts→TU é suficiente para reduzir a obesidade induzida por dieta rica em gordura. Nossas descobertas sugerem que LSNts→TU é uma via chave na regulação da alimentação hedônica.

A incidência de obesidade e doenças metabólicas relacionadas aumentou rapidamente nas últimas décadas e tornou-se um grande problema de saúde em todo o mundo [1]. Um dos principais factores subjacentes à pandemia de obesidade é o consumo excessivo de alimentos, causado pela enorme disponibilidade de alimentos altamente palatáveis e ricos em calorias na sociedade moderna. A alimentação pode ser impulsionada pelas demandas energéticas, que é um mecanismo evolutivamente conservado para manter a homeostase metabólica. Essa alimentação homeostática é rigidamente controlada pela atividade das redes cerebrais e dos hormônios circulantes [2,3,4]. Por outro lado, a alimentação hedônica é impulsionada pelo prazer de consumir alimentos saborosos sem necessidade metabólica, o que é um fator importante que contribui para a alimentação excessiva e a obesidade [5].

Embora os circuitos neurais que medeiam a alimentação homeostática tenham sido extensivamente estudados, muito menos se sabe sobre os substratos neurais que regulam a alimentação hedônica [6,7,8]. A alimentação homeostática e hedônica poderia ser processada por circuitos neurais separados e distintos [6]. Os núcleos hipotalâmicos, incluindo o núcleo arqueado (ARC) e a área hipotalâmica lateral (LHA), são bem reconhecidos na mediação da alimentação homeostática que transforma os sinais de fome em busca e consumo de alimentos [9]. Geralmente, presume-se que a alimentação hedônica seja mediada pelo sistema de recompensa dopaminérgico mesolímbico, incluindo a área tegmental ventral (VTA) e seu alvo, o núcleo accumbens (NAc) [2, 10, 11]. No entanto, camundongos geneticamente modificados com deficiência de dopamina param de se alimentar e morrem algumas semanas após o nascimento [12], sugerindo que o sistema de dopamina VTA também desempenha papéis cruciais na regulação de comportamentos que são importantes para a sobrevivência dos animais, como a alimentação homeostática. Além disso, os neurônios que expressam o peptídeo relacionado à cutia (AGRP) no ARC são bem caracterizados no controle da alimentação homeostática [13]. A ablação dos neurônios AGRP abole o consumo de ração normal, mas não teve efeito na ingestão de alimentos palatáveis induzida pela grelina [14]. De acordo com um estudo recente, a ativação da entrada do tálamo paraventricular anterior (aPVT) para o NAc promove a alimentação hedônica de alimentos ricos em gordura, mas não tem efeito na ingestão de alimentos durante a noite [15]. Esses estudos sugeriram que circuitos neurais distintos poderiam contribuir diferentemente para a alimentação homeostática e hedônica.

O septo lateral (LS) recebe informações do hipocampo e envia projeções maciças para o hipotálamo; portanto, está particularmente bem situado para integrar informações contextuais, como a palatabilidade dos alimentos, para orientar o comportamento alimentar. Estudos anteriores sugeriram papéis potenciais para o LS na regulação da alimentação geral e da ansiedade induzida pelo estresse [4, 16]. No entanto, pouco se sabe sobre como os tipos e circuitos de células LS contribuem para a alimentação hedônica.

0.05./p> 0.05; high-sucrose food, F(1,18) = 5.234, P < 0.05; high-fat food, F(1,18) = 6.420, P < 0.05) followed by Sidak’s post hoc test, ***P < 0.001, means ± s.e.m. D CNO injection reduced the total intake of sucrose solution (upper panel) and Ensure (lower panel) by hM3D-expressing (n = 7) but not mCherry-expressing mice (n = 5). Sucrose solution: two-way ANOVA (F(1,20) = 7.96, P < 0.05) followed by Sidak’s post hoc test. ***P < 0.001. Ensure: two-way ANOVA (F(1,20) = 15.70, P < 0.001) followed by Tukey’s post hoc test. ****P < 0.0001. Means ± s.e.m./p> 0.05; palatable food, F(2,30) = 6.563, P < 0.01) followed by Tukey’s post hoc test. ns, no significant difference and *P < 0.05. Means ± s.e.m. F Effects of chemogenetic activation of LSNts neurons on food intake (left panel: standard chow, right panel: palatable food) by LacZ control (n = 11), vGAT knockdown (n = 9) and Nts knockdown (n = 13) mice. Two-way ANOVA (standard chow, F(2,60) = 4.661, P < 0.05; palatable food, F(2,60) = 5.583, P < 0.01) followed by Sidak’s post hoc test. ns, no significant difference, *P < 0.05, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001, means ± s.e.m. G Representative images showing that the CNO (2 mg/kg) injection induced robust c-fos expression in LSNts neurons in LacZ control, vGAT knockdown and Nts knockdown mice. Scale bar: 100 μm. H Statistical analysis of the ratio of c-fos+ cells after saline and CNO injection in LacZ control (n = 3), vGAT knockdown (n = 3) and Nts knockdown (n = 3) mice. One-way ANOVA (F(5,12) = 854.6, P < 0.0001) followed by Tukey’s post hoc test. ****P < 0.0001. Means ± s.e.m./p> 0.05). Means ± s.e.m. J Optogenetic inhibition of TU-projecting LSNts neurons significantly increased the intake of Ensure. EYFP control group, n = 5; eNpHR group, n = 6. Two-way ANOVA (F(1,18) = 5.341, P < 0.05) followed by Sidak’s post hoc test. **P < 0.01. Means ± s.e.m. K Representative images showing the in situ hybridization results for the neurotensin receptor 1 (NtsR1) mRNA signal in the SUM. L Schematic showing the experimental design for the local infusion of the Nts peptide into the SUM. M Quantification of 2-h intake of standard chow after saline (gray bar, n = 8) or Nts (blue bar, n = 8) administration to the SUM. Wilcoxon signed-rank test. ***P < 0.001. N Quantification of 2-h intake of high-fat food after saline (gray bar, n = 8) or Nts (blue bar, n = 8) administration to the SUM. Wilcoxon signed-rank test. **P < 0.01. O Average Ca2+ activity of LSNts→TU recorded by fiber photometry during free feeding of regular food (left panel) or Ensure (right panel). Upper panel: Population average from 5 mice. Lower panel: Ca2+ activity in individual mice. P Average Ca2+ activity of the LSNts→SUM circuit recorded by fiber photometry during free feeding of regular food (left panel) or Ensure (right panel). Upper panel: Population average from 3 mice. Lower panel: Ca2+ activity in individual mice./p> 0.05). Means ± s.e.m. E The duration in the center of the open field test for control mice fed standard chow (gray, n = 5), control mice fed a high-fat diet (red, n = 5), LSNts::hM3D mice fed a high-fat diet (green, n = 7) and LSNts→TU::hM3D mice fed a high-fat diet (orange, n = 9). One-way ANOVA (F(3,22) = 1.19, P > 0.05). Means ± s.e.m. F Working model of the molecular and circuitry mechanism by which LSNts neurons regulate hedonic feeding and body weight./p>

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